脳卒中後の早期リハビリテーション:ナラティブレビュー②

Early Rehabilitation After Stroke: a Narrative Review

Elisheva R. Coleman, Rohitha Moudgal, Kathryn Lang, Hyacinth I. Hyacinth, Oluwole O. Awosika, Brett M. Kissela, and Wuwei Feng



みなさんお疲れ様です。

前回の続きになります。

動物実験のエビデンスが主になってきます。

遺伝的およびエピジェネティック的変化

脳卒中後の転帰に関連して最も広く研究されている単一遺伝子は、脳由来神経栄養因子(BDNF)です。

BDNFは神経成長因子タンパク質の一つで、神経新生、脳虚血性障害に対する神経細胞の分化と生存、アポトーシスの抑制など、脳卒中後の回復に関連する多くの効果を発揮し、シナプス可塑性に重要な役割を果たしている可能性があります。

最近の調査では、マイクロRNA(miRNA)が脳虚血に対する分子応答に重要な役割を果たしていることが示唆されています。

脳卒中後早期および後期の転帰に関与する可能性のある新たに発見されたmiRNAターゲットの1つは、メチル-CPG結合タンパク質2(MECP2)です。

MECP2は神経細胞に豊富に存在する転写調節因子であり、神経細胞の成長と成熟に関与しています。

ある研究では、MECP2ノックアウトマウスの脳卒中誘発後の梗塞サイズが野生型に比べて有意に大きかったことが示されています。

神経細胞では、MECP2 mRNAとmiRNA-132との相互作用により、MECP2タンパク質の発現が抑制されます。

全体的には、遺伝子多型と遺伝子制御の違いが、回復の初期バイオマーカーとリハビリテーション治療のターゲットの両方を提供する可能性があるため、この分野ではより多くの研究が必要とされています。



動物モデルにおける早期リハビリテーションの有益性のエビデンス

数多くの研究で、脳卒中後24~48時間後に運動訓練を開始した動物は、運動訓練を遅らせたり行わなかったりした対照動物と比較して、より良い行動転帰と虚血体積の減少が得られることが示されています。

ある研究では異なる時点でのトレッドミルトレーニングの開始を直接比較したところ、早めの(5日)リハビリを受けているラットは、神経病学的回復の著しい改善を示し、14日後にリハビリテーションを始めたラットは中程度改善、30日後開始した群はコントロールより著しい改善を示さなかった。

組織学的には、初期の2つのグループでは樹状突起の芽生えの増加が認められ、運動が細胞の変化を誘導し、それによって回復を促進するという考えを裏付けるものであった 。

他のグループは、早期の運動(脳卒中後24~72時間で開始)が炎症性サイトカインを減少させ、血液脳関門を引き締め、アポトーシスを抑制し、BDNFを増加させ、神経新生を促進するという証拠を発見しています。



動物の早期リハビリテーションの弊害の証拠

動物実験では早期の運動が好ましいというデータが多数を占めているが、いくつかの実験では、特定の状況下では早期の治療が有害であることが示唆しています。

Liらは、脳卒中後6~24時間で運動を開始すると炎症性サイトカインが増加するのに対し、同じ運動を脳卒中後3日後に開始すると炎症性サイトカインが減少することを明らかにしました。

同様に、Risedalらは、脳卒中後24時間で開始したラットの運動訓練は、7日後に訓練を開始した動物と比較して虚血性病変の拡大と関連していたが、初期訓練群と後期訓練群の行動テストでは同等の成績を示しました。

別の研究では、脳卒中後24時間で自発的な運動をラットに行ったところ、運動群では機能的転帰が悪化し、1週間後にはSVZにおける神経細胞の増殖が減少していました。

Kozlowskiらは、脳卒中直後のラットにおいて、障害を受けていない前肢を固定化すると、行動転帰が有意に悪化し、樹状突起の発芽が遅延することを発見し、これは障害を受けた前肢の早期の使いすぎが原因であるとしています。

この知見は、固定化法が拘束誘起運動療法(CI療法)に類似しているため、注目すべきものであります。

これら4つの研究のうち2つは24時間未満で治療を開始しており、脳卒中後の最初の24時間は脆弱な期間である可能性があるという考えを支持していること、そして3つ目の研究では組織的には「害」があったが行動レベルではなかったことに注意が必要です。

少数の例外はありますが、動物を用いた研究の大部分は、最初の24時間が経過すると運動療法の効果を示しています。

まとめ

動物実験の段階でも発症から24時間は危ない時間であることがわかっています。

これは我々リハビリスタッフはぜひ知っておかなければいけないお話ですね。

途中に出てきた遺伝子的な部分での論議は、今後私たちのリハビリがエビデンスを持つ意味でも非常に重要な要素となります。

私たちが行っている当たり前をより価値のあるものにしてくれる研究を見てみるのもよいのかなと思います。

日本語でも難しいですけどね。笑

本日も最後までお付き合いいただき誠にありがとうございました。

次回はいよいよ人の臨床試験のまとめに入っていきます。



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